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「前沿?zé)狳c(diǎn)」Nat Chem Biol | 朱孝峰/鄧蓉團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)鐵死亡傳播新機(jī)制及抗癌新靶點(diǎn)

點(diǎn)擊次數(shù)：29次發(fā)布時間：2025/4/30 9:24:34

鐵死亡（Ferroptosis）是鐵依賴的脂質(zhì)過氧化過度累積介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡，其與腫瘤、急性損傷和神經(jīng)退行性疾病等多種疾病相關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，靶向鐵死亡是治療包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病潛在策略。

鐵死亡傳播是指鐵死亡的細(xì)胞會促進(jìn)其鄰近細(xì)胞也發(fā)生鐵死亡，使細(xì)胞群內(nèi)鐵死亡的發(fā)生呈現(xiàn)波浪式前進(jìn)的時空特征。鐵死亡傳播是鐵死亡區(qū)別于細(xì)胞凋亡、自噬、焦亡、壞死等死亡方式的顯著特征。然而，鐵死亡傳播的分子機(jī)制還不清楚。

鐵死亡的傳播不僅在體外細(xì)胞中觀察到，在體內(nèi)鐵死亡誘導(dǎo)的模型中以及在與鐵死亡相關(guān)的生理和疾病過程中（如胚胎發(fā)生、急性損傷、神經(jīng)退行性疾病或腫瘤細(xì)胞鐵死亡）也觀察到，表現(xiàn)為大量持續(xù)的細(xì)胞死亡或組織損傷。這提示鐵死亡傳播在鐵死亡相關(guān)生理及病理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，闡明鐵死亡傳播的機(jī)制將為鐵死亡相關(guān)的疾病機(jī)理及腫瘤治療提供新思路。

2025年4月17日，中山大學(xué)腫瘤防治中心朱孝峰/鄧蓉團(tuán)隊(duì)在Nature Chemical Biology發(fā)表題為Galectin-13 reduces membrane localization of SLC7A11 for ferroptosis propagation的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)了Galectin-13是介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡傳播的關(guān)鍵因子；揭示了鐵死亡腫瘤細(xì)胞分泌的Galectin-13通過與鄰近腫瘤細(xì)胞膜上的CD44結(jié)合來減弱SLC7A11質(zhì)膜定位，增強(qiáng)鄰近腫瘤細(xì)胞鐵死亡敏感性，從而引發(fā)鐵死亡傳播；開發(fā)的Galectin-13模擬肽通過促進(jìn)鐵死亡傳播顯著增強(qiáng)腫瘤治療療效。

朱孝峰/鄧蓉團(tuán)隊(duì)長期以來致力于鐵死亡調(diào)控機(jī)制及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展和治療中的作用的研究。他們先前發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞鐵死亡感受器PKCβII，揭示了PKCβII感應(yīng)及擴(kuò)增脂質(zhì)過氧化，繼而啟動鐵死亡的分子機(jī)制。首次證實(shí)了鐵死亡是主動性細(xì)胞死亡方式。發(fā)現(xiàn)了溶酶體胞吐是新型的鐵死亡抵抗系統(tǒng)，揭示了TRPML1-ARL8B介導(dǎo)的溶酶體胞吐通過抵抗鐵死亡，促進(jìn)AKT驅(qū)動的腫瘤發(fā)生和治療耐受，開發(fā)的靶向TRPML1的特異性多肽通過抑制溶酶體胞吐促進(jìn)鐵死亡，在AKT驅(qū)動的腫瘤中表現(xiàn)出良好的抗瘤作用。在本研究中，為探索細(xì)胞鐵死亡傳播的分子機(jī)制，研究人員利用分泌組學(xué)分析鐵死亡過程中腫瘤細(xì)胞蛋白分泌的變化，發(fā)現(xiàn)鐵死亡細(xì)胞大量分泌Galectin-13。Galectin-13是β-半乳糖苷結(jié)合凝集素（β-Galactoside-binding lectins）家族成員之一。β-半乳糖苷結(jié)合凝集素是一類存在于細(xì)胞內(nèi)或分泌至細(xì)胞外的可溶性蛋白質(zhì)。分泌型β-半乳糖苷結(jié)合凝集素通過與細(xì)胞表面分子結(jié)合來調(diào)節(jié)增殖、分化、粘附、細(xì)胞間相互作用、免疫和炎癥等。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，研究人員通過在多種腫瘤細(xì)胞中敲除或回補(bǔ)Galectin-13或給予腫瘤細(xì)胞Galectin-13蛋白或Galectin-13封閉抗體處理，證實(shí)Galectin-13是介導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡傳播的關(guān)鍵因子。

接下來，研究人員解析了Galectin-13促進(jìn)鐵死亡傳播的分子機(jī)制。發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞鐵死亡過程中，鐵死亡的腫瘤細(xì)胞分泌Galectin-13，Galectin-13通過與鄰近腫瘤細(xì)胞膜上的CD44結(jié)合, 破壞CD44與SLC7A11在質(zhì)膜上的相互作用，減弱SLC7A11質(zhì)膜定位，從而增強(qiáng)鄰近腫瘤細(xì)胞鐵死亡敏感性，引發(fā)鐵死亡傳播。利用磷酸化組學(xué)等技術(shù)，研究人員鑒定出PKCβII磷酸化FOXK1是Galectin-13分泌的主要上游調(diào)控通路。發(fā)現(xiàn)在鐵死亡的腫瘤細(xì)胞內(nèi)，鐵死亡感受器PKCβII感應(yīng)脂質(zhì)過氧化而激活，激活的PKCβII磷酸化FOXK1介導(dǎo)FOXK1胞質(zhì)定位增加，從而解除FOXK1對Galectin-13轉(zhuǎn)錄的抑制作用，促進(jìn)Galectin-13的表達(dá)和分泌。

之后研究人員深入探討了Galectin-13介導(dǎo)的鐵死傳播在腫瘤治療中的作用。通過在多種類型腫瘤細(xì)胞中的功能實(shí)驗(yàn)及相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)鐵死亡傳播是腫瘤細(xì)胞鐵死亡敏感性的一種新型調(diào)節(jié)模式。與此前報道的鐵死亡敏感性調(diào)控機(jī)制如脂質(zhì)過氧化的清除和生成、Fe²⁺水平調(diào)節(jié)以及膜磷脂重塑等不同，鐵死亡傳播是首次從細(xì)胞間通訊的角度提出腫瘤細(xì)胞鐵死亡敏感性的全新調(diào)控機(jī)制。進(jìn)一步，研究人員利用異種移植瘤模型，發(fā)現(xiàn)抑制Galectin-13介導(dǎo)的鐵死亡傳播顯著降低鐵死亡敏感腫瘤對鐵死亡誘導(dǎo)療法的療效，而Galectin-13蛋白能強(qiáng)力的增強(qiáng)鐵死亡耐受腫瘤對鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性。這提示干預(yù)Galectin-13能為基于鐵死亡的腫瘤治療提供新策略。

最后，研究人員深入分析了Galectin-13-CD44復(fù)合物形成的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)Galectin-13的96-113位氨基酸是介導(dǎo)其與CD44特異性互作的主要區(qū)域，進(jìn)而合成了該區(qū)域的模擬肽。該Galectin-13模擬肽通過模擬Galectin-13的作用，促進(jìn)鐵死亡傳播顯著增強(qiáng)腫瘤對鐵死亡誘導(dǎo)劑、放療和免疫療法的敏感性。發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞對Galectin-13模擬肽和鐵死亡誘導(dǎo)劑聯(lián)合治療高度敏感。該多肽在體內(nèi)外模型上表現(xiàn)出高效、低毒等優(yōu)勢，具有良好的應(yīng)用前景。

該團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞鐵死亡感受器PKCβII，揭示了PKCβII感應(yīng)及擴(kuò)增脂質(zhì)過氧化，繼而啟動腫瘤細(xì)胞鐵死亡。本研究發(fā)現(xiàn)PKCβII磷酸化FOXK1促進(jìn)Galectin-13分泌介導(dǎo)鐵死亡在腫瘤細(xì)胞間傳播，突出了PKCβII在主動性鐵死亡過程中的核心作用；揭示了Galectin-13介導(dǎo)的鐵死亡傳播是腫瘤細(xì)胞鐵死亡敏感性的一種新型調(diào)節(jié)模式。在以上研究基礎(chǔ)上開發(fā)了Galectin-13模擬肽并證明其抗腫瘤活性，從鐵死亡傳播的角度為靶向誘導(dǎo)鐵死亡治療腫瘤提供了新思路、新靶標(biāo)及潛在藥物。

本文轉(zhuǎn)載自BioArt